江南上海药物所开发抗新冠肺炎药物靶标预测及虚拟筛选网络应用平台—新闻—科学网
时间：2024-01-04 14:31:20 已阅读:77次
近日，《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）揭晓了中科院上海药物研究所开发的基在互联网的抗新冠肺炎（COVID-19）药物靶标猜测及虚拟筛选平台（D3Targets-2019-nCoV）的先容文章。该平台既可认为活性化合物猜测潜于的作用靶标，也可开展基在多靶标多位点的药物虚拟筛选，无望鞭策抗COVID-19药物的倏地研发。
因为新冠病毒（SARS-CoV-2）的传染以及复制历程不只依靠在病毒自身卵白质，也触及一系列宿主卵白质，是以这些卵白质都有可能成为开发抗新冠肺炎的药物靶标。为此，科研职员一方面按照已经宣布的SARS-CoV-2全基因组序列，哄骗生物信息学、同源建模、PDB库下载等要领，得到了20种新冠病毒自身编码的卵白质的三维布局；另外一方面经由过程文献调研网络了22种与病毒侵入、复制以及开释相干的人源卵白，并经由过程PDB库下载、同源建模、重新建模等要领得到了三维布局。 于得到的42个卵白质的三维布局根蒂根基上，研究职员进一步应用数据库征采、份子动力学模仿、潜于药物联合位点猜测等要领得到了这42个卵白质的69个差别的构象以及 557个可能的药物联合口袋，并由此开发出了D3Targets-2019-nCoV收集运用平台（图1）。该平台重要有两个功效：一是针对于于体表里试验研究中发明的活性化合物，猜测其可能的靶标卵白，帮忙理解药物的作用机制，以促成布局优化以及新药研发；二是可以选择与病毒侵入、复制以及开释相干的病毒卵白以及人源卵白靶标，开展多靶标、多构象、多联合位点的药物虚拟筛选，猜测潜于的抗COVID-19活性化合物，以得到作用机制越发富厚的先导化合物。 
图1. D3Targets-2019-nCoV的输入界面（A）以及输出界面（B） 该平台具备多构象、多位点份子对于接的怪异功效，这患上益在研究团队持久从事的根蒂根基研究堆集。多构象的孕育发生使用了他们开发的高效份子动力学模仿新要领NUMD（J. Phys. Chem. B, 2013）及vsREMD（Biophys. J., 2020），这类要领能于卵白质构象空间高效收罗可用在药物研发的可药性构象（图2）。卵白质上潜于药物联合位点的摸索则应用了团队成长的成药性联合位点猜测新要领D3Pockets（J. Chem. Inf. Model.，2019），可对于卵白质于构象改变历程中的口袋变迁举行阐发，以探访具备高不变性、强相干性的正构或者别构口袋（图3）。这些新要领的运用乐成地实现了多靶标、多构象、多位点的对于接计谋，预期可降低对于接成果的假阳性率，提高药物发明的乐成率。 
图2. NUMD要领猜测的S卵白的多构象成果 
图3. SARS-CoV-2 主卵白酶上口袋的不变性 该平台具备多方面的功效运用����APP场景，如：（1）多靶标药物的靶标猜测；（2）老药/活性化合物的靶标猜测；（3）靶向特定卵白质的多构象虚拟筛选；（4）化合物与指定靶标的联合模式猜测；（5）用户可以从消息网上免费下载卵白模子，用在进一步的份子动力学模仿、药物设计、构效瓜葛研究等。同时，研究团队以为，只按照最高对于接打分来判定靶标其实不老是靠得住的，需要综合思量对于接打分、对于接联合模式以及卵白功效等多方面要素，从而选出最可能的成果。该团队也开展了运用研究，猜测奈非那韦可能具备抗新冠病毒的活性（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.27.921627v1）。 D3Targets-2019-nCoV消息网会于将来按期更新其靶标卵白、卵白质构象、可药性联合位点等数据，用户可免费拜候D3Targets-2019-nCoV消息网，注册并提交使命。截止2020年5月3日，该消息网已经有跨越9000的阅读量，总计1400多个访客，漫衍在全世界50多个国度以及地域。 该项事情最早于本年2月11日发布在预印本消息网ChemRxiv（https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11831163.v1），并于近期正式揭晓在Acta Pharmaceutica Sinica B（DOI: 10.1016/j.apsb.2020.04.006），题为D3Targets-2019-nCoV: a webserver for predicting drug targets and for multi-target and multi-site based virtual screening against COVID-19。论文第一作者为中科院上海药物研究所研究生石禹龙，配合第一作者为张鑫贲、穆凯洁以及彭诚，通信作者为徐志建副研究员以及朱维良研究员。 D3Targets-2019-nCoV消息网地址：https://www.d3pharma.com/D3Targets-2019-nCoV/index.php 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.04.006 参考文献 1.Shi, Yulong; Zhang, Xinben; Mu, Kaijie; Peng, Cheng; Zhu, Zhengdan; Wang, Xiaoyu; Yang, Yanqing; Xu, Zhijian; Zhu, Weiliang, D3Targets-2019-nCoV: a webserver for predicting drug targets and for multi-target and multi-site based virtual screening against COVID-19. Acta Pharm. Sin. B 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.04.006 2.Wang, Jinan; Peng, Cheng; Yu, Yuqu; Chen, Zhaoqiang; Xu, Zhijian; Cai, Tingting; Shao, Qiang; Shi, Jiye; Zhu, Weiliang, Exploring Conformational Change of Adenylate Kinase by Replica Exchange Molecular Dynamic Simulation. Biophys. J. 2020, 118 (5), 1009-1018. 3.Chen, Zhaoqiang; Zhang, Xinben; Peng, Cheng; Wang, Jinan; Xu, Zhijian; Chen, Kaixian; Shi, Jiye; Zhu, Weiliang, D3Pockets: A Method and Web Server for Systematic Analysis of Protein Pocket Dynamics. J. Chem. Inf. Model. 2019, 59 (8), 3353-3358. 4.Wang, Jinan; Shao, Qiang; Xu, Zhijian; Liu, Yingtao; Yang, Zhuo; Cossins, Benjamin P.; Jiang, Hualiang; Chen, Kaixian; Shi, Jiye; Zhu, Weiliang, Exploring Transition Pathway and Free-Energy Profile of Large-Scale Protein Conformational Change by Combining Normal Mode Analysis and Umbrella Sampling Molecular Dynamics. J. Phys. Chem. B 2013, 118 (1), 134-143.相干专题：聚焦新冠肺炎疫情 出格声明：本文转载仅仅是出在流传信息的需要，其实不象征着代表本消息网不雅点或者证明其内容的真实性；如其他媒体、消息网或者小我私家从本消息网转载使用，须保留本消息网注明的“来历”，并自大版权等法令义务；作者假如不但愿被转载或者者接洽转载稿费等事宜，请与咱们联系。/江南